Dimensão da margem cirúrgica nas ressecções de metástase hepática de câncer colorretal: impacto na recidiva e sobrevida

janeiro 11, 2013 - cirurgiaowellingtonandraus

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INTRODUÇÃO

O câncer de cólon e reto é a terceira neoplasia maligna mais comum no ocidente, sendo o tumor do aparelho digestivo mais frequente. Aproximadamente 50% dos pacientes com tumor colorretal apresentam metástase hepática em algum momento durante o curso de sua doença20 O fígado é frequentemente o primeiro local da doença metastática, sendo o único sítio de metástase em 30 a 40% dos pacientes com doença avançada17.

A cirurgia para ressecção da doença metastática é procedimento potencialmente curativo. Inicialmente, a seleção de pacientes elegíveis ao tratamento cirúrgico era baseada em critérios focados classicamente nas características do tumor, como número e tamanho dos nódulos, coexistência de doença extra-hepática e impossibilidade de ressecção das lesões com margem cirúrgica maior que 1 cm7,10,14,21.

Entretanto, na última década, houve uma alteração de paradigma quanto à seleção de pacientes passíveis de ressecção. Ao invés de critérios dogmáticos baseados nas características da doença metastática, a atenção se dirigiu para um novo critério, fundamentado no julgamento clínico da possibilidade da ressecção completa da lesão metastática hepática e extra-hepática. Em adição, passou-se a valorizar a quantidade e a qualidade do parênquima hepático remanescente23.

Com essa alteração de conceito, a importância das margens de segurança, isto é, a distância entre o tumor metastático ressecado e a margem cirúrgica de transecção tornou-se uma questão sempre recorrente. Alguns autores demonstraram benefício na sobrevida dos pacientes submetidos à ressecção com margem cirúrgica superior a 1 cm2,7,18. Em contraste, outras publicações documentaram que margens cirúrgicas subcentimétricas (entre 0 a 9 mm, porém livres) não teriam influência negativa na sobrevida desses pacientes18,24,26.

Além disso, em um contexto em que, muitas vezes, o cirurgião se depara com múltiplas metástases – situação que o obriga a realizar ressecções locais ou enucleações -, torna-se difícil a obtenção de margens superiores a 1 cm. É de grande valia a avaliação da relação das margens cirúrgicas de ressecções hepáticas de metástases de câncer colorretal com a sobrevida e recidiva da doença.

Por esse motivo, o objetivo desse estudo foi o de avaliar as margens cirúrgicas nas ressecções hepáticas de metástases de câncer colorretal e sua correlação com recidiva local e sobrevida.

 

MÉTODOS

Trata-se de trabalho retrospectivo, analítico, baseado na revisão dos prontuários dos pacientes submetidos à ressecção de metástases hepáticas de neoplasia colorretal, durante o período compreendido entre janeiro de 2000 e dezembro de 2009. Foram avaliados dados pré-operatórios, do procedimento cirúrgico e do seguimento pós-operatório. Foram incluídos todos os pacientes submetidos à hepatectomia por metástase de câncer colorretal realizadas durante o período de estudo que já haviam se submetido ao tratamento curativo prévio da doença neoplásica primária e que não tivessem sido submetidos a quaisquer outros tratamentos cirúrgicos para metástases intra ou extra-hepáticas. Os critérios de exclusão abrangeu pacientes com ressecção macroscópica incompleta (operação R2), os óbitos precoces (até 30 dias do pós-operatório), os portadores de metástase extra-hepática concomitante ou prévia à ressecção hepática, ou mediante a impossibilidade ao acesso às lâminas e/ou aos blocos de parafina para revisão anatomopatológica.

Foram estudadas as seguintes variáveis: gênero, idade, data da ressecção e estadiamento TNM da lesão do tumor primário, realização de quimioterapia sistêmica ou radioterapia local neoadjuvante ao tratamento da lesão primária, a data do diagnóstico da metástase hepática, o número de nódulos identificados, localização das lesões hepáticas, realização de quimioterapia adjuvante à hepatectomia, data e tipo da ressecção hepática, tamanho do maior nódulo, quantidade de lesões na avaliação anatomopatológica, distância da margem cirúrgica, grau histológico do tumor metastático, tempo de internação hospitalar, seguimento pós-operatório imediato e a longo prazo, exames radiológicos pré e pós- operatórios, presença de recidiva, sítio da recidiva e sobrevida.

Revisão anatomopatológica

Todos os casos eleitos para análise foram submetidos à revisão das lâminas. Durante ela foi realizada a aferição da menor distância entre a borda tumoral e a superfície de secção do parênquima hepático (margem cirúrgica). Foram consideradas margens microscopicamente acometidas (R1) quando o tumor estava em contato com a margem cirúrgica; distâncias menores ou iguais a 1 mm foram consideradas coincidentes, mas livres de neoplasia (R0). As demais distâncias foram estratificadas em maior que 1 mm até 4 mm; de 5 mm a 10 mm e maior que 1 cm.

Análise estatística

Os dados foram submetidos à análise a fim de avaliar as taxas de recidiva. Realizou-se também o estudo do tempo de sobrevida livre de doença e do tempo de sobrevida global.

A análise de regressão logística univariada foi realizada em toda a coorte para avaliar fatores de risco para a recorrência através do teste exato de Fisher. Para as análises de regressão logística multivariada foram considerados fatores com relevância clínica ou importância estatística (variáveis com p<0,20 na análise univariada). As análises foram realizadas com o teste de Hosmer-Lemeshow. A predição de risco foi relatada como valor-p, odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Foi instituído o nível descritivo (p) de 0,05 (que equivale a 95% de confiança) para determinar a significância estatística das diferenças. As curvas de Kaplan-Meier foram adotadas para avaliar as taxas de recorrência e o teste log-rank foi utilizado para comparação entre os grupos. A análise estatística e percentuais foram realizadas com o auxílio do programa SPSS 19,0 (Chicago, IL).

 

RESULTADOS

Identificou-se 117 pacientes submetidos à ressecção de metástases hepáticas eleitos pelos critérios de inclusão deste estudo. Contudo, somente 91 pacientes puderam ser utilizados nas análises estatísticas, já que sete pacientes apresentavam metástase extra-hepática no momento da operação, três faleceram no pós-operatório imediato, dois foram submetidos à ressecção R2 e 14 nos quais não houve acesso ao material para revisão anatomopatológica.

As características demográficas, da doença metastática hepática e do tipo de operação estão descritas na Tabela 1. Em associação à ressecção hepática, sete pacientes foram submetidos à terapia ablativa concomitante (radiofrequência).

 

 

Em 42 (46,2%) pacientes a quimioterapia sistêmica foi empregada como terapia adjuvante à hepatectomia. Vinte e dois foram submetidos ao regime quimioterápico composto por 5-fluorouracil e leucovorin; 13 à 5-fluorouracil, oxiplatina e leucovorin (esquema FLOX); quatro à 5-fluorouracil, oxiplatina e leucovorin (esquema Nordic Flox); dois à irinotecan; e um à oxaplatina isolada.

O seguimento médio dos pacientes foi de 34 meses, variando de 12 a 126. A sobrevida média livre de doença foi de 28,9 meses com mediana de 14,5 meses. Já a sobrevida global média foi de 41,3 meses com mediana de 33,5 meses. As taxas de sobrevida global e sobrevida livre de doença da população estudada em cinco anos foram 40,3 e 28,7%, respectivamente.

Em relação à margem cirúrgica 81 (89,1%) pacientes apresentaram margens livres de neoplasia e em 10 (10,9%) casos identificaram-se margens cirúrgicas microscopicamente acometidas (operação R1). Na revisão histológica esses números confirmaram-se e foi possível classificar 23 (25%) casos como margens coincidentes, sendo a distância da margem maior que zero e menor ou igual à 1 mm; 26 (28%) com margens maiores que 1 mm até 4 mm; 17 (19%) com margens de 5 mm até 1 cm; e 15 (17%) com margens superiores a 1 cm.

Em relação ao grau de diferenciação tumoral, 88 pacientes eram portadores de adenocarcinoma metastático moderadamente diferenciado e três de tumor pouco diferenciado.

A recidiva tumoral ocorreu em 65 (71,4%) pacientes sendo diagnosticada em média 12,8 meses (mediana de 10 meses) após a ressecção hepática. Dos pacientes que apresentaram recidiva, em 28 (43%) ela foi somente extra-hepática. Já a recidiva intra-hepática ocorreu em 37 (57%) pacientes; destes, apenas 10 (15%) apresentaram recidiva local (próxima à margem de ressecção).

A estratificação do status da margem cirúrgica em comparação com o local da recidiva não demonstrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos (p=0,531). A Tabela 2 ilustra a distribuição dos pacientes utilizados nessa análise.

 

 

Foi realizada também a análise das margens cirúrgicas estratificadas pela distância separadamente em relação à recidiva tumoral evidenciando que não existia diferença significativa entre a incidência de recidiva tumoral e a dimensão da margem cirúrgica (Tabela 3).

 

 

Incidência de recidiva entre os pacientes com margem R1 vs R0 não demonstrou diferença estatisticamente significante (p=0,274) assim como a sobrevida global (p=0,057); já a sobrevida livre de doença foi significativamente menor nos pacientes R1 (p=0,002, Figura 1A).

A estratificação entre as dimensões das margens cirúrgicas comparadas com as curvas de sobrevida livre de doença e sobrevida global não apresentaram diferença estatisticamente significativa (p=0,728 e p=0,833, respectivamente) (Figuras 1B e 1C).

Entre os pacientes com margens livres (R0), a comparação das margens coincidentes em relação as margens maiores (>1mm) não apresentou diferença significativa em relação a sobrevida livre de doenças (p=0,612, Tabela 4). Margens cirúrgicas menores que 1 mm e status pós- cirúrgico R1 não representaram fator de risco para recidiva (p=0,74 e p=0,27, respectivamente), mesmo quando avaliando apenas os pacientes que apresentaram recidiva intra-hepática (p=0,15 e p0,48, respectivamente).

 

 

DISCUSSÃO

Uma questão sempre recorrente quando se lida com ressecção hepática de metástases de tumor colorretal é a margem cirúrgica. Os estudos têm mostrado resultados controversos, alguns grupos recomendando ao menos 1 cm de margem12,18,22 enquanto outros sugerem resultados similares mesmo com a obtenção de margens livres sub-centimétricas5,28,29.

Uma metanálise avaliou 18 artigos publicados totalizando 4821 pacientes submetidos à hepatectomia por metástase colorretal em relação as margens cirúrgicas maiores e menores que 1 cm1. A análise global demonstrou benefício da sobrevida em cinco anos dos pacientes com margens maiores que 1 cm (46% vs 38%). Entretanto, ao se avaliar detalhadamente a metodologia empregada neste trabalho, torna a análise questionável3,9.

Em 2007, Are et al.2 publicaram o primeiro estudo com número significativo de pacientes que demonstrou maior sobrevida nos submetidos à hepatectomia com margem superior a 1 cm após análise multivariada. Esses autores ressaltaram ainda que, apesar da ressecção com margem inferior a 1 cm apresentar redução na sobrevida, ela apresenta melhores resultados em pacientes com margem acometida ou não submetidos ao tratamento cirúrgico, identificando sobrevida média nesses casos de 42, 30 e 20 meses, respectivamente2.

Figueras et al.13 estudaram vários fatores prognósticos para recidiva em 663 pacientes submetidos à hepatectomia por metástase de câncer colorretal e, apesar de observarem maior chance de recidiva a longo prazo nos pacientes com margem cirúrgica menor que 1 cm, a análise multivariada falhou em demonstrar a margem cirúrgica subcentimétrica como um fator de risco independente para recidiva16.

Já Haas et al.15 em um grande estudo francês sugeriram que apesar de maior taxa de recidiva, a sobrevida de pacientes submetidos à ressecção R1 foram semelhantes àqueles com ressecção R015. Da mesma maneira, Martí et al.19 estudaram 182 pacientes submetidos à hepatectomia com intuito curativo em análise retrospectiva unicêntrica e não encontraram diferenças significativas na recidiva e sobrevida dos pacientes com margens inferiores a 1 cm e até mesmo entre os pacientes com margens microscopicamente acometida (R1)19. Em estudo semelhante Bodingbauer et al.4 obtiveram os mesmos resultados.

No presente estudo, denominou-se operação R1 os casos em que se obteve a remoção macroscópica completa de todo o tecido tumoral e que houve presença de tumor exposto no plano de transecção ou nos casos de identificação de células tumorais na linha de transecção detectado por exame histológico, como proposto por diversos autores13,15,19.

Este estudo encontrou resultados semelhantes aos dos autores previamente citados, onde a distância da margem cirúrgica, independentemente da sua dimensão, não foi fator prognóstico significativo nem para a sobrevida nem para recidiva. As estratificações das distâncias da margem cirúrgica apresentaram os mesmos resultados mesmo quando consideradas margens coincidentes (até 1 mm). Já os pacientes com margens microscopicamente acometidas apresentaram sobrevida livre de doença estatisticamente inferior em comparação aos com a operação R0; contudo, a sobrevida geral foi idêntica. Essas controvérsias em relação às dimensões das margens cirúrgicas conduzem à idéia de que outros fatores biológicos possam estar envolvidos na fisiopatologia de recorrência4.

Um possível viés desses resultados seria a interferência positiva da utilização de quimioterapia adjuvante à hepatectomia. A administração de drogas quimioterápicas sistêmicas no período perioperatório está relacionada à melhores resultados nas taxas de sobrevida8,25. No entanto, neste estudo, a utilização de quimioterapia adjuvante à hepatectomia não demonstrou benefício nas taxas de sobrevida livre de doença e sobrevida global, provavelmente devido ao pequeno número de pacientes submetidos a esse tratamento.

Outro argumento refere-se ao emprego de aparatos para secção do parênquima ou cauterização da área cruenta do fígado. Elias et al.11 realizaram avaliação radiológica pré-operatória utilizando a veia hepática média como referência da margem cirúrgica esperada, comparando com as margens obtidas na peça cirúrgica da ressecção hepática sem o emprego de aparatos de energia (Kellyclasia). Esse estudo demonstrou que 5 a 8 mm de parênquima hepático é destruído pelo procedimento cirúrgico27. Atribui-se perda de parênquima semelhante quando da utilização do aspirador ultrassônico que aspira o tecido hepático junto às margens19. Foi até mesmo sugerida a avaliação através da citologia do líquido aspirado pelo aspirador ultrassônico como parâmetro para margem cirúrgica11. Da mesma forma, o emprego de formas de energia para a hemostasia da área cruenta com cautério, bisturi de argônio ou bipolar conferiria ampliação de margem cirúrgica hepática de cerca de 2 mm13. Contudo, é difícil compreender plenamente a real influência desses fatores nas margens cirúrgicas e seu papel nos resultados à longo prazo destes pacientes6.

Este estudo apresenta algumas limitações. Em primeiro lugar, é revisão retrospectiva; em segundo, o número da amostra é relativamente pequeno em relação à algumas variáveis, como as margens microscopicamente acometidas (R1). No entanto, os dados foram obtidos através de revisão prospectiva e minuciosa dos espécimes anatomopatológicos tentando minimizar esse viés.

 

CONCLUSÃO

As ressecções de metástases hepáticas com margens livres de doença, independentemente das dimensões da margem, não influenciou na recidiva tumoral (intra ou extra-hepática) ou na sobrevida dos pacientes.

 

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Correspondência:
Rafael S. Pinheiro
E-mail: rsnpinheiro@gmail.com

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